Први становници Ужица и околине били су Илири, односно њихова племена Партини и Аутаријати. Широм ужичког краја оставили су своје гробнице и споменике. Доласком Римљана, ови простори увршћени су у састав провинције Далмације, а Илири су романизовани.

У средњем веку долазе словенска племена, а потом и Срби из Беле Србије. Око 1180. године, велики жупан Стефан Немања је Ужице припојио Рашкој, а пре тога налазило се у поседу жупана Страцимира. Када је краљ Драгутин абдицирао у корист свог брата Милутина, за себе је задржао Златибор, Ариље и Ужице, и, добивши од угарског краља Мачву, створио је тзв. Сремску краљевину. Када је краљ Драгутин умро, ови крајеви опет су ушли у састав Србије. Након смрти цара Душана, Ужице је ушло у посед Војислава Војиновића. После његове смрти градом је овладао његов братанац Никола Алтомановић. Удруженим снагама, кнез Лазар и Твртко I победили су Николу Алтомановића, ослепели га у Ужицу и развластили, а његове поседе поделили међусобно. Том приликом, Ужице је припало кнезу Лазару.

Турци су освојили Ужице 1463. године, и остали у њему наредна четири века. Од тада је било у оквиру Београдског Пашалука, све до 1807. године, када га је током Првог српског устанка, српска војска ослободила.

Током немачке окупације у Другом светском рату 1941. године, Ужице је било привремено ослобођено од стране партизана. Током 67 дана постојања Ужичке Републике (од 24. септембра до 29. новембра), индустрија и фабрике су углавном производиле производе за војну употребу, пруга и путеви су функционисали и новине и књиге су биле штампане. Оквирне границе републике су биле подручје од реке Дрине на западу до Западне Мораве на истоку и од реке Скрапежа на северу до реке Увца. на југу.

У оквирима СФРЈ, Ужице је било преименовано у Титово Ужице, заједно са још 7 градова широм земље (Титов Дрвар, Титов Велес, Титова Кореница, Титов Врбас, Титова Митровица, Титово Велење, Титоград). Ово је био један од разлога због којег је Ужице добило велику финансијску помоћ од државе и велика улагања у инфраструктуру и локалну индустрију. Током наредних деценија, Ужице је прерасло у један од већих и развијенијих градова у СФРЈ, све до њеног распада. После распада, 1992. године, Ужице губи придев ”Титово”.

Током 1999. године и напада НАТО-а на СРЈ, Ужице је претрпело дневна бомбардовања, а најгоре је прошло 6-ог маја, када су авиони НАТО-а бомбардовали велики број мостова, путева, цивилних и државних зграда и аеродром.